Nuevos fármacos en síndromes linfoproliferativos

Dra. Eva Gimeno. Médico adjunto en el servicio de Hematología del Hospital del Mar de Barcelona.

Kern Pharma Biologics te ofrece conjuntamente con la Dra. Eva Gimeno un resumen de lo más destacado del 58º Encuentro Anual de la American Society Hematology, en el que se explican las principales novedades vistas en el congreso así como las impresiones de las mismas. Este año, el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología se ha celebrado en San Diego, California, del 3 al 6 de Diciembre. En esta reunión internacional se presentan las principales novedades y las actualizaciones de los ensayos clínicos más relevantes.

Factores pronósticos en leucemia linfática crónica

En relación a los Síndromes Linfoproliferativos, y en especial a la Leucemia Linfática Crónica, la doctora Barbara Eichhorst discutió los factores pronósticos en la era de la inmuno-quimioterapia, destacando la importancia de valorar tanto factores clínico-analíticos (edad, comorbilidades, estado funcional, estadio, valores de beta 2 microglobulina) como citogenéticos y moleculares (estado mutacional del gen de las inmunoglobulinas, deleción o mutación del gen de la TP53, deleción del gen de ATM o mutaciones de los genes NOTCH o SF3B1) previo a la elección del tratamiento a seguir. Analizó también los diferentes índices pronósticos publicados hasta la fecha (CLL-IPI, índice pronóstico de la Clínica Mayo, del MDAC, índice de Haferlach). Se concluyó que la mayoría de los índices incluían las alteraciones de TP53, el estado mutacional de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, los valores de beta-2 microglobulina, la edad y el estadio de la enfermedad, como los factores pronósticos independientes más relevantes. Sin embargo, los índices pronósticos publicados hasta la fecha, han analizado datos de pacientes tratados con quimioterapia o inmuno-quimioterapia, por lo que su utilidad debe validarse tras la introducción de los nuevos fármacos como los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, inhibidores de PI3K y de Bcl-2.

En este sentido se presentó un póster, en el que se analizaban los factores pronósticos de progresión de la enfermedad en 84 pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (Ibrutinib) en primera línea y en pacientes refractarios o en recaída. Se concluyó que los factores prónosticos que mostraron diferencias estadísticamente significativas y que pudieron clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo (bajo riesgo: 0-1 puntos; riesgo intermedio: 2 puntos; alto riesgo: 3 puntos) fueron las alteraciones del gen de la TP53, el estadio según la clasificación de RAI y el número de líneas previas de tratamiento.

En esta sesión se concluyó que previo al inicio del tratamiento era indispensable conocer las comorbilidades del paciente y su estadio así como las alteraciones del gen de la TP53, y se consideraba opcional realizar el estado mutacional de la cadena pesada de las inmunoglobulinas así como el estudio del cariotipo complejo. En el momento de la recaída, se consideraba esencial conocer las alteraciones del gen TP53, si previamente eran negativas o no se disponía de la información y se consideraba opcional el estudio del cariotipo complejo.

Nuevos inhibidores en leucemia linfática crónica. Actualización de resultados

Varias comunicaciones orales se dedicaron a la actualización y seguimiento de los resultados de ensayos clínicos relevantes. A continuación comentaremos algunos de los datos más destacados.

Se presentaron los resultados actualizados del estudio fase 3 randomizado de Idelalisib (inhibidor de PI3K- delta) en combinación con Bendamustina-Rituximab frente Bendamustina-Rituximab-placebo en pacientes con leucemia linfática crónica en recaída o refractarios al tratamiento. Se incluyeron 416 pacientes entre junio de 2012 y agosto de 2014. Con un seguimiento de 21 meses, se concluyó que la combinación de Idelalisib con Bendamustina-Rituximab era superior a Bendamustina-Rituximab-placebo en términos de supervivencia global (SG) en pacientes recaídos o refractarios en todos los grupos de riesgo (SG no alcanzada en el grupo que recibió Idelalisib- Bendamustina-Rituximab versus 41 meses en el grupo de Bendamustina-Rituximab-placebo, con una toxicidad aceptable. Sin embargo se observó un aumento significativo  de infecciones oportunistas en el grupo que recibió Idelalisib, que incluían Pneumocistis Jirovecii y citomegalovirus, por lo que se recomendó seguir profilaxis antibiótica para Pneumocistis Jirovecii y realizar una monitorización estricta de citomegalovirus en todos los pacientes que recibían esta terapia.

La doctora Susan O’Brien comunicó también los resultados actualizados tras 5 años de seguimiento de los pacientes con leucemia linfática crónica tratados con Ibrutinib (inhibidor de la tirosin cinasa de Bruton) en primera línea (n=31 pacientes) y recaídos o cuna SG del 92 y 92%, respectivamente, en los pacientes en primera línea, y del 43 y 57%, respectivamente, en pacientes recaídos o refractarios.

Se constató que las respuestas se mantenían en todos los grupos de riesgo, incluyendo pacientes con deleción 17p, deleción 11q o en pacientes no mutados para la cadena pesada de las inmunoglobulinas, y que las respuestas eran mejores cuantas menos líneas de tratamiento había recibido el paciente. El análisis multivariante identificó la presencia de alteraciones en el cromosoma 17 (deleciones o mutaciones) como la variable más significativa en cuanto  SLP y SG en estos pacientes.

Los pacientes con cariotipo complejo presentaban un peor pronóstico en cuanto a SLP y SG (36 y 46%, respectivamente) en comparación a los pacientes con cariotipo no complejo (69 y 84%, respectivamente). En general fue un tratamiento bien tolerado, observando que la incidencia de eventos adversos de grado 3-4 disminuía con el paso del tiempo. En el momento del análisis, el 65% de los pacientes en primera línea y el 30% de los pacientes recaídos o refractarios continuaban con el tratamiento 5 años después de ser incluidos en el ensayo clínico.

Se presentó también la actualización de los datos del estudio fase 3 Resonate-2, que comparaba el tratamiento con Ibrutinib versus Clorambucil, en primera línea, en 269 pacientes con leucemia linfática crónica mayores de 65 años. Con una mediana de seguimiento de 29 meses, la SLP y SG fue de 88 y 95%, respectivamente, en el brazo de  tratamiento de Ibrutinib, en comparación con 24 y 84%, respectivamente, en el brazo de Clorambucil. Así mismo se observó que la calidad de la respuesta mejoraba con el paso del tiempo en el grupo tratado con Ibrutinib,  observando que el 18% de los pacientes conseguía una respuesta completa. La incidencia de efectos adversos también disminuía con el paso del tiempo, y en el momento del análisis, el 79% de los pacientes continuaban en terapia activa.

Otra comunicación oral presentó los resultados del ensayo clínico fase 2  de tratamiento con Venetoclax en monoterapia (inhibidor de Bcl-2), en 64 pacientes recaídos o refractarios a Ibrutinib o Idelalisib. Las respuestas globales fueron del 70% en los pacientes que habían recibido previamente Ibrutinib y del 48% en los pacientes que recibieron Idelalisib. En el momento del análisis la SLP estimada a los 12 meses fue de 72% (IC95%: 57-82%) y la SG del 90% (IC95%:79-96%).

Tratamiento de mantenimiento en leucemia linfática crónica

En cuanto al tratamiento de mantenimiento con Lenalidomida en primera línea, en pacientes con leucemia linfática crónica de alto riesgo, se presentaron los resultados del estudio en fase 3 del CLLM1 Study of the German CLL Study Group, donde se administraba Lenalidomida de mantenimiento versus placebo, en aquellos pacientes que presentaban enfermedad mínima residual positiva tras tratamiento de primera línea. Se incluyeron 468 pacientes y se concluyó que los pacientes tratados con Lenalidomida en mantenimiento presentaron una mejor SLP en comparación con el grupo que recibió placebo, en estos pacientes de alto riesgo de progresión, objetivando una reducción de la progresión de la enfermedad del 80%, y observando así mismo una negativización de la enfermedad mínima residual en el brazo de pacientes tratados con Lenalidomida no despreciable, con una buena tolerancia y seguridad del tratamiento.

Programa educacional. Algoritmo de tratamiento en leucemia linfática crónica

Dentro del programa educacional, la doctora N. Lamanna y la doctora S. O´Brien propusieron un algoritmo a seguir en pacientes con leucemia linfática crónica.  Los pacientes con compromiso del cromosoma 17 (deleción o mutación) de novo o en recaída/refractarios deben incluirse en ensayos clínicos preferentemente o bien ser tratados con Ibrutinib, ya que ha demostrado una SLP significativamente superior a la inmuno-quimioterapia, Alemtuzumab o corticoides a altas dosis. En la recaída o refractariedad a Ibrutinib debe valorarse el tratamiento con Venetoclax o Idelalisib con Rituximab. En pacientes no tratados previamente, sin alteraciones citogenéticas de alto riesgo debe considerarse como primera opción la inmuno-quimioterapia (FC-R, B-R, Obinutuzumab-Clorambucil o Ofatumumab). Recientemente se ha demostrado que los pacientes con mutación de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, y entre ellos, particularmente aquellos con trisomía 12 asociada, presentaban una excelente respuesta a FC-R, consiguiendo una estabilización de la SLP. Sin embargo, la controversia de iniciar inmuno-quimioterapia o tratamiento con los inhibidores de la tirosin cinasa de Bruton está abierta en este punto, y todavía no consensuada (cabe recordar que Ibrutinib tiene indicación en primera línea de tratamiento en EEUU, pero todavía no en Europa). En pacientes tratados previamente debe realizarse una valoración individualizada, en función del estado funcional del paciente, comorbilidades, edad, alteraciones citogenéticas así como de las terapias recibidas previamente. Se proponen todas las opciones terapéuticas, desde la inmuno-quimioterapia hasta los nuevos inhibidores y por supuesto la inclusión en ensayos clínicos.

Linfomas B agresivos

En relación a los linfomas B agresivos, se presentó una sesión en la que se concluía que tanto los pacientes con linfoma difuso de célula grande B refractarios a la primera línea de tratamiento, los pacientes con un índice pronóstico intermedio-ato o alto al diagnóstico y los pacientes con c-MYC positivo al diagnóstico, representaban un grupo de pacientes con muy alto riesgo de progresión y mal pronóstico con las terapias actuales, por lo que debería priorizarse su inclusión en ensayos clínicos que incluyeran nuevos agentes.

Linfoma cerebral primario

Se presentaron varias sesiones referentes al linfoma cerebral primario. Dos comunicaciones orales, presentadas por el doctor Christian Grommes y la doctora Carole Soussain, comunicaron resultados prometedores en pacientes con linfoma cerebral primario en recaída o refractarios, tratados con altas dosis de Ibrutinib oral, objetivándose unas respuestas globales entre el 75-83 %, con un perfil de seguridad y tolerancia aceptables. Comentaron que actualmente se están llevando a cabo otros estudios que están explorando la efectividad de Ibrutinib en combinación con Rituximab y otros fármacos que son capaces de difundirse a través la barrera hematoencefálica como Metotrexate a altas dosis.

En el Congreso se presentaron los primeros datos de rituximab biosimilar CTP10 en pacientes con linfoma folicular. Estos nuevos datos demuestran que rituximab biosimilar CTP10 y la referencia rituximab son equivalentes en términos de PK en pacientes con linfoma folicular avanzado. Este estudio recogió los datos de 121 pacientes. La evidencia de similitud en base a la experiencia clínica de rituximab biosimilar CTP10 conjuntamente con los datos en pacientes con artritis reumatoide muestran la similaridad en PK, PD, eficacia, seguridad e Inmunogenicidad. Puedes consultar el póster presentado haciendo click aquí.

Comentarios

En general fue una reunión exitosa, donde se presentaron datos actuales y muy relevantes para la especialidad de hematología. Estas líneas pretender sintetizar las principales conclusiones de algunos de los trabajos presentados, en espera de ver los datos publicados.